29 % ATA:n potilaskyselyyn v. 2017 vastanneista potilaista käyttää eläinperäistä kilpirauhaslääkettä ja 9 % synteettistä yhdistelmää JA jopa 40 % ATA:n jäsenendokrinologeista voi harkita hoitosuosituksista poikkeamista!

Onko siis ATA:n suositus JA Endokrinologiyhdistyksen epävirallinen ”suositus” enää ajan tasalla?

Yhdysvaltain kilpirauhaslääkärien yhdistys, ATA, teki vuoden 2017 alussa potilaille kyselyn heidän saamastaan hoidosta kilpirauhasen vajaatoimintaan. Tulos oli murskaava. Potilaat arvioivat niin hoidot kuin lääkärien ammattitaidon heikohkoiksi. ATA julkaisi tuloksen vasta pitkän miettimisen jälkeen. Artikkeli on nyt maksumuurin takana. https://www.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/thy.2017.0681

Among respondents without self-reported depression, stressors, or medical conditions (n = 3670), individuals taking DTE reported a higher median treatment satisfaction of 7 (IQR = 5–9) compared to other treatments. At the same time, the LT4 treatment group exhibited the lowest satisfaction of 5 (IQR = 3–7), and for the LT4 + LT3 treatment group, satisfaction was 6 (IQR = 3–8). Respondents taking DTE were also less likely to report problems with weight management, fatigue/energy levels, mood, and memory compared to those taking LT4 or LT4 + LT3.

Niistä vastaajista, jotka eivät raportoineet masennusta, stressitekijöitä eikä muita sairauksia, eläinperäisiä kilpirauhasvalmisteita käyttävät ilmaisivat korkeamman mediaanityytyväisyyden, 7, vaihteluväli 5 - 9. T4-monoterapiaa saaneet ilmaisivat vähäisimmän tyytyväisyyden, mediaani 5, vaihteluväli 3 – 7, ja synteettistä yhdistelmähoitoa saaneiden tyytyväisyys oli 6 (vaihteluväli 3 – 8). Eläinperäisiä valmisteita käyttävät raportoivat todennäköisesti vähiten painonhallintaan, väsymykseen/energiatasoon, mielialaan ja muistiongelmiin liittyvistä ongelmista verrattuna T4-monoterapiaa tai synteettistä yhdistelmää käyttäviin (Mediaani on se taso, jonka ylä- ja alapuolelle jää puolet, tässä tapauksessa potilaista). Käytetty asteikko oli 1 – 10.

Kyselyssä mukana olevista 62 % käytti T4-monoterapiaa, 9 % synteettistä yhdistelmää ja 29 % eläinperäistä lääkettä. He olivat käyttäneet kilpirauhaslääkitystä alle vuoden 7 %, 1-5 vuotta 30 %, 6 – 10 vuotta 22 % ja yli 10 vuotta 41%. Osanottajia oli kaikkiaan 11 166 kpl. Luvuista näkyy, että Pohjois-Amerikassa käytetään huomattavan paljon muita kuin T4-lääkkeitä.

Tyytyväisyys lääkärien osaamiseen: mediaani oli kaikilla lääkityksillä 5 asteikolla 1 - 10. Potilaat siis eivät pidä lääkärien osaamista kovinkaan hyvätasoisena.

ATA on nyt julkaissut uuden kyselyn tulokset.

https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2018.0369

He kysyivät jäseniltään, siis lääkäreiltä, miten nämä hoitaisivat 13 eri skenaarion potilasta. Skenaarioissa vaihdettiin potilaan ikää, sukupuolta, painoindeksiä (BMI), TSH:ta, T4-V-arvoa sekä kokonais-T3:a. Vaihdettiin myös potilaan vointia, kilpirauhasen puuttumista/olemassaoloa ja sitä, tahtoiko hän jotain muuta hoitoa kuin T4.

Kävi ilmi, että potilaan sukupuoli, painoindeksi ja kilpirauhasen puuttuminen eivät vaikuttaneet lääkärien valintoihin.

86 % vastanneista oli endokrinologeja, 5 % kirurgeja ja muut muita lääkäreitä. Ja kaikki siis ovat ATA:n, suosituksia laativan järjestön jäseniä.

Katsotaanpa ensin hieman suositusta.

ATA:n suositus kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon

https://online.liebertpub.com/doi/full/10.1089/thy.2014.0028

Tässä suosituksessa sanotaan mm. näin:

In their joint statement, referred to previously, the three different endocrine societies recommend repeat thyroid function testing when a patient is switched from one LT4 preparation to another to ensure the goal TSH (and FT4 and T3) concentrations are achieved (97). 

Yhteisessä lausunnossaan, johon on viitattu aiemmin, kolme eri endokrinologien yhteisöä suosittavat toistuvaa kilpirauhastoiminnan testausta, kun potilas siirtyy yhdestä levotyroksiinivalmisteesta toiseen, jotta varmistettaisiin että TSH (sekä T4-V ja T3) olisivat tavoitearvoissa. (https://www.thyroid.org/thyroxine-products-joint-position-statement/)

Siis T3 kuuluu mitata!

9b. What approach should be taken in patients treated for hypothyroidism who have normal serum thyrotropin values but still have unresolved symptoms?

■  Recommendation

A minority of patients with hypothyroidism, but normal serum thyrotropin values, may perceive a suboptimal health status of unclear etiology. Acknowledgment of the patients' symptoms and evaluation for alternative causes is recommended in such cases. Future research into whether there are specific subgroups of the population being treated for hypothyroidism who might benefit from combination therapy should be encouraged.

Weak recommendation. Low-quality evidence.

9b. Mitä tulisi tehdä sellaisten potilaiden kohdalla, joilla on normaali TSH mutta oireita on edelleen?

■  Suositus

Vajaatoimintapotilaiden vähemmistö, joilla on normaali TSH, saattaa kokea terveydentilansa heikoksi, jonka syy on epäselvä. Potilaan oireiden tunnustaminen ja muiden syiden arviointi on suositeltavaa. Tulisi rohkaista jatkotutkimuksiin siitä, onko olemassa tiettyjä väestön alaryhmiä hoidetuissa potilaissa, jotka voisivat hyötyä yhdistelmähoidoista.

Heikko suositus. Heikkolaatuinen näyttö.

12. In adults requiring thyroid hormone replacement treatment for primary hypothyroidism, is treatment with thyroid extracts superior to treatment with levothyroxine alone?

■  Recommendation

We recommend that levothyroxine be considered as routine care for patients with primary hypothyroidism, in preference to use of thyroid extracts. Although there is preliminary evidence from a short-duration study that some patients may prefer treatment using thyroid extracts, high-quality controlled long-term outcome data are lacking to document superiority of this treatment compared to levothyroxine therapy. Furthermore, there are potential safety concerns related to the use of thyroid extracts, such as the presence of supraphysiologic serum triiodothyronine levels and a paucity of long-term safety outcome data.

Strong recommendation. Moderate quality evidence.

12. Onko primäärin kilpirauhasen vajaatoiminnan hoito aikuisilla eläinperäisiä valmisteita käyttäen ylivoimaisesti parempaa kuin tyroksiini yksinään?

■ Suositus

Suosittelemme, että tyroksiinihoitoa pidettäisiin ensisijaisena hoitona primääriä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastaville. Vaikka on olemassa ennakkonäyttöä lyhytkestoisesta tutkimuksesta, että eräät potilaat saattavat pitää kilpirauhasuutteita parempana, sellaiset laadukkaat, kontrolloidut pitkäaikaistutkimukset puuttuvat, jotka osoittaisivat eläinperäisten valmisteiden ylivoimaisuuden verrattuna tyroksiinimonoterapiaan. On edelleen olemassa mahdollisia turvallisuushuolia liittyen kilpirauhasuutteisiin, kuten seerumin korkea T3-määrä ja pitkäaikaisten turvallisuustutkimusten puute.

Vahva suositus. Kohtalainen näyttö.

13a. Do genetic variants in thyroid hormone pathway genes (deiodinases or thyroid hormone transporters) affect the serum or tissue levels of thyroid hormones in healthy euthyroid individuals or hypothyroid patients taking replacement therapy?

■  Summary statement

Specific polymorphisms in the deiodinases are consistently associated with very small changes in serum thyroid hormone levels. Insufficient data exist to draw any conclusion about the clinically relevant effects of deiodinase or transporter polymorphisms on tissue thyroid hormone levels.

13 a. Vaikuttaako geneettinen vaihtelu kilpirauhashormonien polkujen geeneissä (dejodinaasit tai kilpirauhashormonien kuljettajaproteiinit) seerumin tai kudosten kilpirauhashormonien tasoihin terveissä, eutyreoottisissa yksilöissä tai hormonikorvaushoitoa käyttävissä vajaatoimintapotilaissa?

■  Yhteenvetolausunto

Spesifiset muutokset dejodinaaseissa ovat johdonmukaisesti yhteydessä hyvin pieniin muutoksiin kilpirauhashormonien määrässä. Ei ole olemassa riittävän paljon dataa, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä dejodinaasien tai kuljettajaproteiinien geenimuunnosten kliinisesti merkittävistä vaikutuksista kudosten kilpirauhashormonimääriin.

13b. In adults requiring thyroid hormone replacement treatment for primary hypothyroidism, is combination treatment including levothyroxine and liothyronine superior to the use of levothyroxine alone?

■  Recommendation

There is no consistently strong evidence of superiority of combination therapy over monotherapy with levothyroxine. Therefore, we recommend against the routine use of combination treatment with levothyroxine and liothyronine as a form of thyroid replacement therapy in patients with primary hypothyroidism, based on conflicting results of benefits from randomized controlled trials comparing this therapy to levothyroxine therapy alone and a paucity of long-term outcome data.

Weak recommendation. Moderate quality evidence.

13b. Onko synteettinen yhdistelmähoito ylivoimaisesti parempi kuin tyroksiini hoitoa tarvitsevilla, primääriä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavilla aikuisilla potilailla?

■   Suositus

Ei ole olemassa mitään johdonmukaisen vahvaa näyttöä siitä, että yhdistelmähoito olisi ylivoimaisesti parempi kuin pelkkä tyroksiini. Siksi suosittelemme, ettei yhdistelmähoitoa käytettäisi rutiinihoitona primäärissä kilpirauhasen vajaatoiminnassa. Perustamme tämän yhdistelmähoitoa ja tyroksiinimonoterapiaa verranneiden satunnaistettujen ja kontrolloitujen kokeiden ristiriitaisiin tuloksiin, ja pitkäaikaisten tutkimusten tulosten niukkuuteen.

Heikko suositus. Kohtalainen näyttö.

13c. In adults requiring thyroid hormone replacement treatment for primary hypothyroidism who feel unwell while taking levothyroxine, is combination treatment including levothyroxine and liothyronine superior to the use of levothyroxine alone?

■  Recommendation

For patients with primary hypothyroidism who feel unwell on levothyroxine therapy alone (in the absence of an allergy to levothyroxine constituents or an abnormal serum thyrotopin), there is currently insufficient evidence to support the routine use of a trial of a combination of levothyroxine and liothyronine therapy outside a formal clinical trial or N-of-1 trial, due to uncertainty in long-term risk benefit ratio of the treatment and uncertainty as to the optimal definition of a successful trial to guide clinical decision-making. Additional research targeting those with relatively low serum triiodothyronine concentrations, but normal thyrotropin levels during monotherapy is needed to address whether there is a subgroup of patients who might benefit from combination therapy.

Insufficient evidence

13c.  Onko yhdistelmähoito ylivoimaista verrattuna tyroksiinihoitoon aikuisilla, kilpirauhashormonikorvaushoitoa tarvitsevilla primääriä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavilla, jotka voivat huonosti levotyroksiinilla?

■ Suositus

Kilpirauhasen primääriä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka voivat huonosti tyroksiinilla (ilman allergiaa tyroksiinin ainesosille tai epänormaalia TSH-arvoa), on tällä hetkellä riittämätön näyttö osoittamaan yhdistelmähoitokokeilun rutiinikäytön hyötyä kliinisen tutkimuksen ulkopuolella, koska pitkäaikaiskäytön riski-hyötysuhde on epävarma, ja hoitokokeilun menestyksen kriteerit ovat epäselvät. Tarvitaan lisää tutkimuksia selvittämään, onko matalan seerumin T3:n ja normaalin TSH:n potilailla olemassa alaryhmä, joka saattaisi hyötyä yhdistelmähoidosta.

Riittämätön näyttö

13d. Should genetic characterization according to type 2 deiodinase gene polymorphism status be used to guide the use of combination synthetic levothyroxine and liothyronine therapy in hypothyroidism, in order to optimize biochemical and clinical outcomes?

■  Recommendation

Currently, genetic testing is not recommended as a guide to selecting therapy for three reasons. (i) Although there are data suggesting that specific polymorphisms of the type 2 deiodinase gene might be associated with therapeutic response to combination synthetic levothyroxine and liothyronine therapy, controlled confirmatory studies are needed. (ii) Currently genetic testing for these specific deiodinase polymorphisms is only available in the research setting. (iii) The small effect of the type 2 deiodinase gene variants identified so far that do affect thyroid hormone concentrations (see section 13a), suggests that other factors (e.g., yet unidentified genetic variants) may play a far greater role in determining an individual patient's thyroid hormone concentrations.

Strong recommendation. Moderate quality evidence.

13d.  Pitäisikö ottaa käyttöön geneettinen luokitus tyypin 2 dejodinaasin geenimuunnoksen suhteen, ohjaamaan synteettisen yhdistelmähoidon käyttöä kilpirauhasen vajaatoiminnassa, optimoimaan biokemiallisia ja kliinisiä tuloksia?

■   Suositus

Tällä hetkellä geenitestausta ei suositella ohjaamaan hoidon valintaa kolmesta syystä:

1. vaikka on olemassa tietoa, jonka mukaan tietyt dejodinaasi 2:n geenimuunnokset saattavat olla yhteydessä yhdistelmähoidon hoitovasteeseen, tarvitaan vielä vahvistavia tutkimuksia.

2. Nykyisin geenitestejä näille geenimuunnoksille on olemassa vain tutkimuskäyttöön.

3. Dejodinaasi 2-geenin muunnoksen pieni vaikutus kilpirauhashormonitasoihin antaa ymmärtää, että muut tekijät (esim. vielä tuntemattomat geenimuunnokset) voivat olla paljon tärkeämpiä yksittäisen potilaan hormonitasojen määräämisessä.

Vahva suositus. Kohtalainen näyttö.

14. Are there data regarding therapy with triiodothyronine alone, either as standard liothyronine or as sustained release triiodothyronine, that support the use of triiodothyronine therapy alone for the treatment of hypothyroidism?

■  Recommendation

Although short-term outcome data in hypothyroid patients suggest that thrice-daily synthetic liothyronine may be associated with beneficial effects on parameters such as weight and lipids, longer-term controlled clinical trials using a longer-acting form of triiodothyronine are needed before considering the endorsement of synthetic liothyronine therapy for routine clinical use.

Strong recommendation. Moderate quality evidence.

14. Onko olemassa tutkimustietoa T3-monoterapiasta, joko tavallisesta liotyroniinista tai hitaasti imeytyvästä T3:sta, joka tukee T3-monoterapian käyttöä kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon?

■   Suositus

Vaikka lyhytkestoisten tutkimusten data antaa ymmärtää, että kolmesti päivässä otettu synteettinen liotyroniini voi liittyä edullisiin vaikutuksiin esim. painon ja rasva-arvojen kohdalla, tarvitaan edelleen pitkäaikaisia, kontrolloituja kliinisiä kokeita, joissa käytetään pitkävaikutteista liotyroniinia, ennen kuin voidaan suositella synteettistä liotyroniinia kliiniseen rutiinikäyttöön.

Vahva suositus. Kohtalainen näyttö.

Miten ATA:n jäsenlääkärit toimivat?

ATA julkaisi aiemmin vastaavanlaisen, vuonna 2013 tehdyn kyselyn tulokset, ja siinä noin 3,6 % ilmoitti voivansa harkita suosituksesta poikkeamista.

Mutta nyt on siis käynyt ilmi, että potilaat eivät ole lainkaan tyytyväisiä suositusten mukaiseen hoitoon.

ATA:ssa oli vuonna 2017 1798 jäsentä. Heistä noin viidesosa (363) vastasi kyselyyn. 93 % vastaajista määrää hoitoja kilpirauhasen vajaatoimintaan. 53 % vastaajista oli tehnyt lääkärin työtä yli 20 vuotta, ja 23 % oli ollut töissä 11 – 20 vuotta. 64 % toimi Yhdysvalloissa, 18 % Euroopassa ja loput muilla mantereilla. 86 % oli endokrinologeja ja 5 % kirurgeja.

Pohjois-Amerikassa oltiin eniten valmiita määräämään muuta kuin tyroksiinia. Nämä lääkärit olivat myös halukkaimpia määräämään eläinperäisiä lääkkeitä ja T3-monoterapiaa.

Aiempi tämän aineiston analyysi osoitti, että potilaiden ominaisuudet vaikuttavat suuresti lääkärin lääkemääräystapaan. Uudestaan tehty analyysi osoitti saman.

Erityisesti näyttää siltä, että Euroopassa määrätään T3-hoitoja kaikkein vähinten.

Siis vuonna 2017 jopa 18-41 % lääkäreistä voisi lisätä T3:a hoitoon ja samalla vähentää T4:ää riippuen potilaan tilanteesta, ja 9 – 29 % voisi ajatella lisäävänsä T3:a pitäen T4-annoksen ennallaan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä kysely osoittaa, että osa lääkäreistä on valmis määräämään yhdistelmähoitoa kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastaville. Lääkkeen määräämistapaan vaikuttaa paitsi potilaan tilanne, myös lääkärin ominaisuudet. Määräämistapaan eivät vaikuta paikalliset suositukset, vaan maailman kaikki suositukset näyttäisivät levinneen eri puolille maailmaa. Lääkäreihin vaikuttavat erityisesti uusimmat suositukset. Lääkärit huomioivat useita muitakin tekijöitä kuin suosituksia päättäessään, käyttävätkö he yhdistelmähoitoa vai eivät. Tällaisia tekijöitä voivat olla T3:a sisältävien tuotteiden saatavuus, paikalliset lääkkeen määräämistavat, potilaiden toiveet, medianäkyvyys ja yhteydet lääkeyhtiöihin. Lääkärit pyrkivät ilmeisesti tekemään enemmän kuin vahinkojen välttäminen, ja tuottamaan aktiivisesti hyötyä potilailleen, mikä voi johtaa potilaiden toiveiden korostettuun huomioimiseen. Tämä osoittaa tarpeen tehdä parempia tutkimuksia fysiologisten yhdistelmähoitojen menettelyistä, jotka enemmän paneutuvat potilaiden toivomuksiin, potilaiden raportoimiin tuloksiin ja elämänlaatuun.

Kun sekä potilaat että lääkärit ovat tyytymättömiä hoitosuositukseen, ATA:n on aivan pakko uudistaa hoitosuositus kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidosta. Mitä Suomessa sen jälkeen tapahtuu?